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    鐵板拉絲打磨機(南通方型打磨機圖片)
    新聞來源:亞博買球APP 發布時間:2022-02-07

    澎湃新聞首席記者 賀梨萍

    2018年1月,隨著一劑Milasen通過腰椎穿刺注入7歲女孩Mila的鞘內,人類醫療迎來里程碑:FDA歷史上首次批準為一個病人設計開發反義核酸藥物、“單一患者”(N-of-1)概念首次成為現實……

    2歲時,Mila還活潑好動,但到3歲,父母發現其右足開始向內轉。4歲時她睡前讀書臉幾乎要貼著書。5歲時,患兒開始就醫,原因是語言能力差,社交能力退化,而且越來越笨手笨腳。在患兒6歲生日前的幾個月內,癥狀進展加速;視力迅速下降、頻繁跌倒、構音障礙和吞咽困難之后住院治療。

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    2018年1月,FDA歷史上首次批準為一個病人(圖中小女孩Mila)設計開發反義核酸藥物。

    Mila的頭部磁共振成像(MRI)顯示大腦和小腦輕度萎縮,24小時腦電圖顯示有數次亞臨床全身性癲癇發作。女孩被診斷出罕見?。哼@是一種罕見的致死性神經退行性疾病,是神經元蠟樣脂褐質沉積癥7(CLN7,巴頓?。┲械囊环N。

    2017年,波士頓兒童醫院的神經病學和遺傳學專家Dr.Tiothy Yu和團隊為Mila設計了一款靶向SVA的反義核酸藥物,取名“Milasen”,并委托公司定制合成。

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    浙江大學醫學中心,良渚實驗室百人計劃研究員、博士生導師沈寧今年初剛回到國內。在接受澎湃新聞(www.thepaper.cn)記者采訪時她表示,其在哈佛大學醫學院博士后訓練期間所在的實驗室就曾參與了Mila的遺傳診斷和“Milasen”這款藥物的研發。

    “很可惜,這位小朋友后來還是去世了,但是我們認為藥物對她的病程還是有一定的延緩和效果?!?

    這件事帶給沈寧的觸動是,“針對患者的遺傳突變快速開發出個性化治療藥物這樣一條路是能打通的,我也覺得這值得我們在良渚實驗室這樣的轉化型科研機構中進一步探索?!?/p>鐵板拉絲打磨機

    研究的時間線和遺傳學診斷,摘自研究團隊發表在《新英格蘭醫學雜志》的論文。

    Miasen是個體化基因組醫學的一個范例??茖W的進步使得“單一患者”藥不再遙遠,這對廣大苦于“無藥可治”的罕見病患者來說無疑是隧道盡頭的一道光,對中國的罕見病研發也是一大鼓舞。

    復旦大學附屬兒科醫院副院長、上海市出生缺陷防治重點實驗室的副主任、中華醫學會兒科學分會新生兒學組組長周文浩將罕見病藥物的研發視為解決一個“分子問題”。

    他在接受澎湃新聞(www.thepaper.cn)記者采訪時表示,“罕見病是人類很極端的健康問題,這個極端問題呈現在一些病人出現的癥狀離散度被拉得很大。那么在罕見病整個體系的研發過程中,對這樣一個‘分子’世界的解決方案,或許可以得到‘分母’,也就是整個人群的某類特征性問題的普世化方案?!?/p>

    “所以孤兒藥不一定是真正的孤兒藥,我們在研究罕見病的時候也不是僅僅在研究罕見病,對于全人群的健康福祉,它實際上有重要的意義和價值?!敝芪暮茝娬{。

    目前中國罕見病治療藥物仍存在大量未被滿足需求。澎湃新聞(www.thepaper.cn)記者近日參加了2021年中國罕見病大會,國家工信部消費品工業司副司長周健在大會上提到,我國罕見病藥物供應保障面臨著主要的挑戰是,從供給來看,由于罕見病新藥開發難度大、單病種患病人數少、藥品用量小、市場規模不確定,企業的研發和生產缺乏積極性。從需求上看,罕見病診治能力不足,尤其是一些高值罕見病藥物的可及性比較差。

    國家藥品監督管理局副局長陳時飛在大會上表示,罕見病藥品研發難度大、幅度高、周期長,一直難以滿足患者臨床需求。介紹,今年國家藥監局新批準了利司撲蘭口服溶液用散、布羅索尤單抗注射液等10個罕見病藥品,用于治療脊髓性肌萎縮癥、青年帕金森、高氨血癥等罕見病,這些藥品填補了國內相關罕見病治療用藥的空白,為臨床用藥提供了選擇,為更多的罕見病患者延緩病情發展、提高生活質量帶來了希望。

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    國家藥品監督管理局副局長陳時飛。

    此前的2018年5月,國家衛健委、科技部、工信部、國家藥品監督管理局、國家中醫藥管理局五部委聯合公布《第一批罕見病目錄》,121種疾病納入目錄。

    梳理這121種罕見病,其中74種在全球已有治療藥物上市,另有47種尚無有效治療藥物。而這74種有藥可治的罕見病全球已有162種藥品上市,但中國僅有83種藥品上市,可治療53種罕見病。

    “罕見病藥物市場本身就是客觀存在的,患者的需求是剛性的,只不過現在關注到的可能僅僅是‘冰山一角’?!笔锓结t藥聯合創始人、董事長、首席執行官嚴知愚在接受澎湃新聞(www.thepaper.cn)記者采訪時如是表示。嚴知愚曾于2009年加入愛可泰?。ê蟊粡娚召彛?,任愛可泰隆中國總經理。

    在愛可泰隆任職期間,嚴知愚系統接觸了罕見病領域。在愛可泰隆中國團隊的促成下,中國參與了肺動脈高壓(PAH)2個新產品的全球關鍵臨床試驗。曙方醫藥成立于2019年,公司將自身定位為“一家專注于中國罕見病新藥研發和商業化的創新型企業”?!笆聦嵣?,中國本土的罕見病藥物商業化是比較難的,我們希望能探索出一種成功的商業化模式?!?/p>

    四川大學華西醫院罕見病研究院院長袁慧軍教授在接受澎湃新聞(www.thepaper.cn)記者采訪時也強調了基礎研究的重要性?!拔矣X得現階段中國科學家非常需要做的一件事情,就是能夠沉下心來、安安靜靜地積累我們行業的核心價值,拿出來的研究成果能夠得到國際同行越來越多的認可和尊敬,真正獲得行業的國際話語權?!?/p>鐵板拉絲打磨機

    四川大學華西醫院罕見病研究院院長袁慧軍教授。

    藥物供應保障存在多種問題

    從全球范圍內來看7000多種罕見病中,只有不到5%的罕見病有有效的藥物治療。無藥可用,是橫貫在全球患者面前的一大難題。

    這一難題在中國更為突出。常住北京的李先生的兒子是一位黏多糖貯積癥(MPS)的重型Ⅱ型患者。李先生告訴澎湃新聞(www.thepaper.cn)記者,他的兒子出生于2005年,在近3歲時確診。彼時,國內的黏多糖貯積癥患者,除了針對呼吸及心血管系統合并癥、耳聾、腦積水、外科矯正和康復等對癥治療外,只有骨髓移植或者造血干細胞一直被推薦用于部分患者,并無其他有效藥物治療。

    “醫生就跟我說這是絕癥,沒辦法治療,讓我們回去多照顧照顧他。我問醫生還有什么方法嗎?哪怕有一點希望我都可以給他治,他就說你亞博買球官網去看看骨髓移植這塊還有沒有希望?!比欢?,花了2年多的時候,李先生的兒子都沒有找到合適的配型,且風險較高,最后只能放棄。

    直到2011年11月,李先生才了解到國外實際上已有黏多糖貯積癥Ⅱ型治療藥物上市。2006年7月,美國FDA批準罕見病巨頭夏爾公司(后被武田制藥收購)生產的艾杜硫酸酯注射劑(Elaprase)上市,這是首個用于治療黏多糖貯積癥的藥物。韓國GC Pharma公司隨后也開發上市了相關藥物?!拔乙婚_始去中國香港買藥,后面幾年又從韓國買藥?!?/p>

    李先生的兒子接受的是黏多糖貯積癥的酶替代療法。澎湃新聞(www.thepaper.cn)記者此前參加了由浙江大學附屬兒童醫院黨委副書記、中華醫學會兒科學分會罕見病學組副組長、浙江省醫學會罕見病分會副主任委員鄒朝春組織的線上兒科疑難遺傳病研討會,其團隊成員介紹,酶替代療法的原理為,藥物通過細胞內化進入溶酶體,然后代替患者本身缺陷的內源性酶,有效降解累積的底物從而達到治療目的。

    這樣的經歷是罕見病患者求藥困境中的一種。就中國罕見病藥物的供應保障問題,周健在2021年中國罕見病大會上具體提到,以中國第一批罕見病目錄收錄的121中罕見病為基礎梳理,國內主要存在四點問題:第一,部分罕見病全球無藥可用。74種罕見病已有治療藥物上市,另有47種罕見病尚無有效治療藥物。

    第二,部分罕見病藥物,尚未在境內上市。目錄中全球有藥可用的74種罕見病中,已有162種治療藥品上市。其中,只有83種在我國上市,可治療53種罕見病,另有21種罕見病的藥物還沒有在國內上市。

    第三,還存在超適應癥用藥的現象。以上83種已在我國上市的罕見病治療藥物中,明確以相應罕見病適應癥注冊的藥品,僅有55種,能夠治療31種罕見病。比如,臨床中廣泛使用的西羅莫司來治療神經系統罕見病結節性硬化癥,但是該藥品并未獲批使用于該癥狀,導致急救患者需要用藥的情況下,給醫院和醫生用藥的選擇帶來了一定的困難。

    第四,部分低價罕見病藥物已發生供應短缺的問題。由于部分已上市罕見藥銷售價格低,市場規模小,企業生產積極性不高,受原料藥漲價,產線搬遷或改造的影響,也容易發生供應不及時,不足量的情況。

    就上述第四點,浙江大學醫學院附屬第二醫院(下稱“浙大二院”)副院長、中國罕見病聯盟浙江省協作組主任吳志英教授在接受澎湃新聞(www.thepaper.cn)記者采訪時就提到,她鉆研和診療了30年的肝豆狀核變性這一疾病就曾遭遇過藥品“斷供”的情況。

    肝豆狀核變性患者也被稱為“銅娃娃”,價格低廉的D-青霉胺是“銅娃娃”們最常用的排銅藥物。然而,2017年初,全國范圍出現大面積青霉胺片斷貨。這種小品種藥物短缺情況最終引起政府部門重視,由工信部倡導的國家小品種藥(短缺藥)供應保障聯合體(簡稱“藥聯體”)應時而生。

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    2018年,國家工信部等四部委聯合發文,開展小品種藥(短缺藥)集中生產基地建設,在全國范圍內布局六家集中生產基地,同步組建小品種藥(短缺藥)生產供應保障聯合體(簡稱“藥聯體”)。

    對于“境外有藥、境內無藥”的情況,紐福斯首席執行官陸英明博士在接受澎湃新聞(www.thepaper.cn)記者采訪時表示,在相關政策和治療機制不完善的多重因素下,中國的罕見病用藥價格仍普遍偏高。他認為,僅靠基本醫療保險來支付罕見病的費用是不現實的,“罕見病醫療保障的缺乏一直是相關產品進入中國市場的最大阻力?!?/p>

    紐福斯是中國首家專注于眼科疾病的基因治療公司,成立于2016年,三位聯合創始人分別為李斌教授、肖溯博士以及蔡大波先生。陸英明提到,上世紀90年代早期,他便開始研究AAV基因治療。其先后在不同公司擔任多個職位,包括復宏漢霖、Spark Therapeutics等。

    2017年底, Spark Therapeutics公司基于AAV的眼科基因療法Luxturna獲得美國FDA批準,這也是FDA批準的首個基因治療產品,陸英明彼時擔任臨床研究和運營負責人。此外,2006至2009年期間,陸英明還擔任FDA罕見病臨床設計委員會工業委員會的成員之一,專注于優化臨床試驗設計以縮短藥物開發時間。

    “我們希望通過獲得全球首個中國研發、價格合理的AAV基因治療產品的批準,填補中國在體內基因治療方面的空白?!标懹⒚鞅硎?。

    國際資本為何青睞罕見病

    值得注意的是,盡管是罕見病用藥,但這類藥物在國際上卻一直備受大藥企青睞,大手筆并購手握治療方案的罕見病生物技術公司。

    今年9月30日,默沙東和 Acceleron制藥宣布,兩家公司已達成最終協議,默沙東將通過其子公司以現金支付方式收購Acceleron制藥,總價值約合115億美元。Acceleron是一家臨床階段的生物制藥公司,專注于抗癌藥和針對罕見病的孤兒藥的研發,在孤兒藥方面核心在研藥物包括治治療肺動脈高壓的Sotatercept(ActRIIA-Fc)、治療系統性硬化病相關間質性肺疾?。⊿Sc ILD)的ACE-1334和治療地中海貧血的Luspatercept(ActRIIB-Fc)。

    罕見病領域的并購此前也出現過多次重磅交易。 2011年,賽諾菲以201億美元收購健贊,成為彼時全球第二大金額的并購交易;2018年,武田以650億美元并購夏爾,當時被稱為“蛇吞象”,武田也自此躋身全球制藥企業TOP10;2021年7月,阿斯利康宣布完成了390億美元成功收購亞力兄制藥的計劃,這也是阿斯利康自1999年成立以來最大金額收購個案紀錄。

    北??党扇蜓芯扛笨偛弥煸葡椴┦孔?001年2月起在健贊工作超過17年,擔任過多個職務。他在接受澎湃新聞(www.thepaper.cn)記者采訪時談到,“2011年的時候,賽諾菲以201億美元收購了我當時所在的健贊,就是因為是看到了健贊在罕見病領域的成功。這從側面反映了大的制藥公司開始對罕見病引起了重視,也決定大額投資罕見病?!?/p>

    早在1991年,健贊的第一個重要產品Ceredase(阿糖苷酶)就被FDA批準,用于治療戈謝?。℅aucher's disease),這也是第一代酶替代治療藥物。

    諾華全球藥品開發(中國)負責人王興利在接受澎湃新聞(www.thepaper.cn)記者采訪時表示,孤兒藥是檢測治療疾病高端機制的一條捷徑?!笆紫?,它治療的是罕見病的病人,這類病人之前沒有治療手段。而常見疾病往往不是由于單個基因突變導致,因此很難用基因治療、反義寡核苷酸 (ASO)或RNA干擾 (RNAi)這樣的小核酸藥物,以及細胞療法這樣最新的技術和手段去治療?!?/p>鐵板拉絲打磨機

    2019年5月24日,諾華旗下AveXis公司宣布,FDA已批準將Zolgensma?(onasemnogene abeparvovac-xioi)用于治療2歲以下運動神經元存活基因1(SMN1)出現雙等位基因突變的SMA兒童患者。

    王興利補充解釋,針對罕見疾病的治療,不僅可以對這部分病人帶來好處,“同時,我們未來還可以把這些治療技術擴展到常見疾病里面?!?/p>

    在他看來,大藥企紛紛布局罕見病的原因即在于此。王興利談到,“首先,病人確實需要,當然因為比較小眾最初花費也高,但慢慢地花費會降低,因為它未來可以用于更常見的疾病?!睙o論最初開發罕見病的創新企業,還是布局罕見病的大藥企,“都要走長遠的路?!?/p>

    博雅輯因首席執行官魏東在接受澎湃新聞(www.thepaper.cn)記者采訪時也談到了對上述現象的理解。魏東曾在BioMarin、夏爾公司這樣的罕見病巨頭領導并管理多個創新藥從I期至III期和報批的全球臨床開發工作。他認為,國際上的生物科技公司和藥企對罕見病投入的原因有多方面,“罕見病當中大多是遺傳性疾病,這類疾病大家可能已經知道了致病原因,但就是沒有治療方案,在這個時候,科學家們(后來或成立公司)有天然的動機,想要去尋找新的科學技術治療疾病?!?/p>

    再者,一旦研究人員掌握了相應的技術,對罕見病藥物開發的風險則相對較低?!安幌裎覀冎委焺e的常見疾病,比如2型糖尿病,實際上可能有非常多的原因都可能引起,而在遺傳病上,你一旦發現了一個特殊的基因和致病機制,那就相對容易切入,一般也就認為研發成功的幾率要更大一些?!?/p>

    當然,魏東也認為,這和整個藥物開發的創新環境也密不可分。

    全球罕見病和孤兒藥革命性發展起始于1983年,美國則是全球最早關注到孤兒藥開發的立法國家。羅納德·里根總統在1983年1月4日簽署了《孤兒藥法案》(Orphan Drug Act),旨在鼓勵研發罕見病用藥和治療方法,并制定了對制藥界影響深遠的“孤兒藥資格認定”(ODD)計劃。

    《孤兒藥法案》也給出了美國“罕見病”的定義:國內每年患病人數低于20萬;患病人數超過20萬,但美國尚未有治療該疾病的方法,且從該藥物中不能獲得預期利潤。

    美國孤兒藥產品研發和生產享有一系列的激勵機制。例如,孤兒藥臨床研究費用享受50%稅的免稅優惠,并且具有延長免稅時限的資格;藥品獲得孤兒藥認定后,享受稅收減免,減免金額上限為該藥品相關臨床試驗費用的50%;免除孤兒藥產品的申請人應繳納的FDA審評費用;開辟孤兒藥審批“綠色通道”; 藥物獲準后享有7年市場獨占期等。

    數據顯示,在1983年之前,美國上市的孤兒藥的只有38 種,《孤兒藥法案》頒布后至今,美國FDA已有500多種孤兒藥被批準上市。

    “從1983年以來, FDA批準的孤兒藥上市的數目逐年遞增,在近5年出現了井噴式的一個發展狀況?,F在FDA每年批準上市新藥里面,40%-50%都有孤兒藥資格認定,全球上市的累計銷售前10名的重磅級產品,80%也都有孤兒藥資格認定?!北焙?党蓜撌既?、董事長兼首席執行官薛群在2021年中國罕見病大會上如此表示,薛群也是中國罕見病聯盟副理事長。

    中國罕見病藥物研發蹣跚起步

    相比之下,中國對罕見病藥物的關注起步較晚。當然,如果放置到整個生物醫藥產業的大背景下去看待這個問題,中國的新藥研發也是在最近的10年里才迎來快速發展。

    中國如何對待罕見病的防治研究?中國工程院院士、國家罕見病診療與保障專家委員會顧問鐘南山在2021年中國罕見病大會上的致辭中表達了其個人想法:

    第一,罕見病雖罕見,但在我們國家,任何一個罕見病病人的絕對數量是很多的,實際上這是一個容易被忽視的一個弱勢團體。據我了解有將近兩三千萬,國家對于罕見病患者群體的關注體現了黨和國家“生命至上”的國策;

    第二,罕見病帶動了我們對很多疾病鑒別診斷的認識水平。我自己很有體會,要搞清一個罕見病,你必須要對很多所謂的常見病或者少見的病要有比較多的認識以后,排除了以后,再經過一些特殊診斷來得到一個正確的診斷;

    第三,由于我們國家不管是哪個領域的一種罕見病,它的病例絕對數可能在世界上都是最多的,所以我們國家對罕見病的深入研究將為它的防治提供新的思路。我們也發現,比如說淋巴管肌瘤?。↙AM),它的確是有不同的亞型,這樣的話在治療上選擇用藥是應該有差異的。所以我國對罕見病方面的研究,將為國際上在這個領域的防治工作做出新的貢獻。

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    中國工程院院士、國家罕見病診療與保障專家委員會顧問鐘南山。

    談到中國罕見病藥物研發的現狀,薛群認為,目前來講,中國的罕見病和孤兒藥物市場尚未開放,目前全中國每一年消費在該領域的收入占全球的比例不達1%,“這還包括了很多非傳統治療和住院費,而不是純粹的藥物費?!?/p>

    不過,受國內整個生物醫藥產業發展的帶動,以及相關政策的陸續出臺,國內關注罕見病藥物的企業也在逐漸增多?!敖陙?,尤其是2018年國家第一批罕見病目錄發布以來,相關政策陸續出臺,這些政策激發了很多藥物研發公司和投資人的高度興趣?!眹乐薇硎?。

    這些公司一般分為專注罕見病生物技術的公司和以罕見病為切入點的創新性技術平臺的公司。前者包括曙方醫藥、北??党?、瑯鏵醫藥等,后者有紐福斯、博雅輯因、信念醫藥等。

    “國內的公司正在雨后春筍般地誕生,但是絕大多數仍處于種子輪、天使輪或者是早期A輪的發展階段,所以才剛剛起步?!毖θ喝绱吮硎?。其帶領的北??党墒菄鴥茸咴谧钋懊娴囊患?,公司成立于2012年。剛剛過去的12月10日,北??党烧皆谙愀勐摵辖灰姿邢薰局靼迳鲜?,上市前公司經歷5輪融資共募集了超過2.5億美元資金。

    值得一提的是,去年9月,北??党捎糜谥委燄ざ嗵琴A積癥Ⅱ型的長期酶替代治療藥物海芮思(Hunterase?)(艾度硫酸酯酶β注射液)獲得國家藥品監督管理局上市批準。

    此前的2019年1月,北??党色@得韓國綠十字公司(GC Pharma)海芮思的大中華地區獨占許可協議,并于同年7月向國家藥品監督管理局遞交新藥上市申請。這是北??党稍谥袊虡I化的第一個罕見病藥物,也是國內首個且唯一的全球新一代治療黏多糖貯積癥Ⅱ型的酶替代療法。

    除了快速引進國外已有而國內患者亟需的用藥,正如前面提到,罕見病是檢測基因治療等新技術的一條捷徑。在國外已經驗證相對成熟的病種上,國內近年來創立的生物技術公司也在以這些疾病為治療對象從頭開始打磨和證明自己的技術平臺。

    今年的1月18日,博雅輯因宣布中國國家藥品監督管理局藥品審評中心已經批準其針對輸血依賴型β地中海貧血的CRISPR/Cas9基因編輯療法產品ET-01的臨床試驗申請。9月8日,該公司宣布完成首例患者入組?!耙话銇碚f,第一個項目上的挑戰會比較多,而在第一個項目上克服困難的經驗和成功,將幫助我們降低在這個平臺上其他項目的風險,于是總體的價值就顯現出來了?!蔽簴|認為,國內創新藥進入目前這個階段,大的平臺概念慢慢開始出現了。

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    今年的1月18日,博雅輯因宣布中國國家藥品監督管理局藥品審評中心已經批準其針對輸血依賴型β地中海貧血的CRISPR/Cas9基因編輯療法產品ET-01的臨床試驗申請。

    和度生物的創始人、首席執行官向斌在接受澎湃新聞(www.thepaper.cn)記者采訪時也透露,公司目前推進最快的新藥項目針對的疾病為罕見病苯丙酮尿癥(PKU)。

    苯丙酮尿癥是由于苯丙氨酸羥化酶(PAH)缺乏引起血苯丙氨酸(PHe)濃度增高,并引起一系列臨床癥狀的染色體隱性遺傳病。和度生物該項目則采用補償代謝的原理,將基因工程菌引入新的代謝通路,在腸道降解苯丙氨酸并降低其在人體中的含量,從而治療疾病。項目最快將于2023年進入臨床試驗階段。

    “我們可以看到,從2017年到2020年,共有17個針對性療法在中國獲批上市,全部都是進口藥?!毖θ赫J為,本土罕見病藥物研發目前還處在“0-1”的階段。

    薛群也同樣談到一點,“本土的藥企,如果在罕見病能夠有所作為,一定要借鑒于全球的罕見病成功的一些公司,它勢必是一個平臺化的公司,勢必是一個高技術含量的公司,勢必是一個全球化的公司?!?/p>

    目前國內絕大多數產品的研發剛剛進入臨床一期,而在中國開展的國際多中心臨床在罕見病領域也是非常少的,薛群說,“這些都是罕見病今后要關注的一些指標性的發展?!?/p>

    國產研發創新還缺啥?

    罕見病藥物如何實現國產創新?這和國內新藥研發整體的挑戰類似,同時有其更深層次的困難。

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    復旦大學附屬兒科醫院副院長、上海市出生缺陷防治重點實驗室的副主任、中華醫學會兒科學分會新生兒學組組長周文浩。

    周文浩對澎湃新聞記者表示,實際上從全球來看,基礎研究的科學家已經做了很多工作,發現新的致病基因,探索機制研究,“臨床醫生也發了很多文章,但對患者來說更重要的最后‘一公里’的問題沒有解決,這是現狀?!?/p>

    而國內對罕見病領域的基礎研究仍有很大不足。魏東提到,“實際上在我們看來,國內罕見病藥物研發最大的一個問題是對疾病的機制研究不夠系統,所以比如我們是做基因編輯療法的,有很多人也在問我們,為什么在國內開展得不夠多?”

    他同時談到,可以看到的是,隨著國家過去兩年罕見病政策的出臺,很多做分子診斷的公司和院校都逐漸在罕見病領域開始布局?!拔覀兿嘈?,幾年之后,中國的研究人員對這些罕見病,尤其是基因層面變化導致的罕見病,會有更多的研究,這樣也可以給我們這樣的公司帶來更多的機會?!?/p>鐵板拉絲打磨機

    袁慧軍今年開始出任四川大學華西醫院罕見病研究院院長,其1995-2002年先后在解放軍總醫院耳鼻咽喉研究所和美國愛荷華大學臨床醫學院分子耳鼻咽喉研究室從事博士后研究,2003-2014年任解放軍總醫院耳鼻咽喉研究所聾病分子遺傳學研究室主任,2015年-2020年任陸軍軍醫大學第一附屬醫院醫學遺傳中心主任。

    “我們國家的基因測序能力是走在世界前列的,最近十年,國內的一些區域醫療中心和一些臨床??频膶W科帶頭人,建立了一些全國性或區域性的罕見病臨床隊列?!痹圮娞岬?,她的團隊2013年啟動了CDGC大型耳聾隊列項目,目前已積累了兩萬四千余例耳聾患者的生物樣本,研究產出超過預期,這是全球最大的一個單病種罕見病隊列?!?/p>

    袁慧軍認為,如果要談成果轉化,前提必須是要有真正的成果。近幾年袁慧軍團隊鮮有學術論文發表,“把底層的支撐做扎實,后面蓋起來的大樓才穩固。罕見病基因組學研究目前仍處于積累期,但我們確實感受到了近幾年國內的科研積累和創新力正在由量變積累轉向質變飛躍,中國學者的科研創新能力正在實現歷史性的跨越?!?/p>

    王興利對澎湃新聞記者表示,罕見病藥物研發的實力需要具備多個因素,“技術力量投入、資金投入、人才能力,這些需要加在一起,中國企業需要在這些方面積累足夠?!彼绕涮岬?,其實大部分罕見病藥物,一開始都不掙錢,“你完全在付出,這個還是蠻難的,回報就是如何能讓它用于更廣泛的疾病領域?!?/p>

    朱云祥也著重談到了人才儲備,“從早期的藥物開發來說,人才的培養也需要一個過程,要么吸引在國外受過研發訓練的人,要么從自己內部培養,這都需要時間。相對來說,罕見病領域早期人才的儲備可能會比較欠缺,因為做的人畢竟很少,更多人在腫瘤、免疫、代謝疾病等領域?!?/p>

    罕見病創新生態需要政策合力保駕護航

    除了基礎研究領域的積累沉淀,罕見病藥物研發上需要更多政策鋪路。

    陳時飛表示,國家藥監局主要是從兩個方面鼓勵支持罕見病治療藥品的研發上市以及產業的發展。一是優化審評審批程序,加快罕見病新藥的上市速度。二是制定技術指導原則,構建溝通的平臺。

    2015年以來,國家藥監局持續深化藥品審評審批制度改革,采取了建立臨床試驗默示許可制度、接受符合要求的境外臨床試驗數據、優先審評審批程序、加速批準上市等一系列新的舉措,吸引和鼓勵國外創新新藥在中國同步研發、同步申報、同步上市。

    2018年10月,國家藥監局會同國家衛健委聯合發布了關于臨床急需境外新藥審評審批相關事宜的公告,并遴選發布了三批臨床急需境外新藥的品種名單,鼓勵企業申報,三批遴選發布的81個藥物中,罕見病治療藥品超過一半,目前已經有26個罕見病藥物通過臨床急需境外新藥的專門通道獲批上市。

    2020年新修訂的藥品注冊管理辦法,明確了將具有明顯臨床價值的防治罕見病的創新藥和改良型新藥納入到優先審評審批程序,對于臨床急需的境外已上市境內未上市的罕見病藥品,“我們在70天內審結。在所有藥品上市申請中,罕見病藥品審評審批的時限最短,體現了國家藥監局對罕見病患者需求的高度關注和大力的支持?!?/p>

    值得一提的是,今年的10月、11月,國家藥品監督管理局藥品審評中心陸續發布了關于公開征求《罕見疾病藥物臨床研發技術指導原則》意見的通知、關于公開征求《罕見疾病藥物臨床研究統計學指導原則(征求意見稿)》意見的通知。陳時飛表示,“指導企業結合罕見病特征,充分利用有限患者的數據開展臨床研發,指導原則已公開征求意見,成熟后就將發布實施?!?/p>鐵板拉絲打磨機

    這些具體的指導原則的發布,將為企業在藥物研發環節消除很多不確定。具有超過20多年年中美臨床開發經驗的天廣實副總經理、首席醫學官梁津津在接受澎湃新聞(www.thepaper.cn)記者采訪時表示,“2015年8月,國務院印發《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》明確對罕見病治療藥物要加快審評審批,2016年,有了罕見病臨床隊列研究,2018年衛健委發布第一批121種罕見病目錄和罕見病注冊登記系統,2019年有了罕見病診療指南;2020年藥審中心出臺了具體的臨床研發技術指導原則,開放了罕見病藥物申請的快速通道和優先審評,這些都大大鼓勵了藥廠和生物制藥公司去關心罕見病人群和關注投入罕見病藥物的研發?!?/p>

    他談到,第一,因為入組困難、審評時間長、未來市場規模難預估等原因,罕見病藥物的臨床試驗在中國比較少;第二,大家以往對罕見病的概念和定義都比較模糊,加上缺乏對于疾病自然史研究的數據,藥企在設計和實施一個全面而細致的臨床研究方案過程中遇到了很多的困難和障礙。

    “現在有了指導原則,我們對罕見病藥物的臨床研發路徑就很清晰了很多,比如如何應用疾病自然史的流行病學研究數據和文獻數據,如何利用真實世界的數據,如何建立患者登記系統,是否可允許靈活的試驗設計,如何選擇患者人群,如何選擇研究終點,如何評價病人臨床的獲益和風險等等?!?/p>

    梁津津認為,從研發的角度來講,現在已經是一個非常好的階段,“當然還缺一個類似《孤兒藥法案》這樣的法規,希望未來在法規和政策方面能進一步完善?!?

    此前的10月25日,天廣實宣布公司收到國家藥監局核準簽發的《藥物臨床試驗批準通知書》,同意公司開展新一代CD20抗體MIL62新的適應癥——全身型重癥肌無力的II期臨床試驗。重癥肌無力(MG)是由自身抗體介導的獲得性神經-肌肉接頭(NMJ)傳遞障礙的自身免疫性疾病。

    同時,天廣實也已經在全國十幾家中心開始了MIL62針對視神經脊髓炎譜系疾?。ê币姴。┑腎I/III期臨床研究。更多的關于神經免疫方面的罕見病藥物的研發也在布局中。

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    根據2021年12月3日公布的國家醫保藥品目錄調整結果,曾經“70萬一針”的SMA(脊髓性肌萎縮癥)治療藥物、渤健公司的諾西那生鈉注射液(英文商品名Spinraza?)通過談判納入,高值罕見病藥納入醫保實現了零的突破。

    國內罕見病藥物的支付問題也仍然給國內藥企研發造成不小的顧慮。薛群表示,“如何提高患者藥物可及性,實際上也是從根上解決中國罕見病生態的一個閉環的問題?!彼岬?,國家醫保談判、地方政府推出相關措施,都是目前的一些嘗試,“我們期待的有更多的政策和平臺的推出?!?/p>

    他強調,罕見病在全球研發得以突破、得以迅猛的發展,有一個必要的條件是研發創新生態閉環的形成,“我們可以看到持續的創新,而不是曇花一現的創新,持續創新需要有一些行政政策保護,因為罕見病是小眾市場,所以它必須通過一些行政保護才能夠有市場的可能?!?/p>

    嚴知愚對澎湃新聞記者表示,罕見病藥物價格不是“鐵板一塊”,有價格低廉因此無人生產的、也有價格特別高導致患者買不起的?!白鳛獒t藥開發企業,我們其實是具有一定的主動性去組織我們的產品管線,讓它們未來有機會成為產品的話,具有更高的市場接受程度?!彼瑫r談到,“如果一家公司的標語里說要開發中國人買得起的藥,那希望這句話能真正落到行動上,不能一方面說了這句話,另一方面又抱怨醫保不給報銷高價,這是一種矛盾?!?/p>

    嚴知愚強調,政府政策要給罕見病生態鋪路,但企業作為行業參與方要一起筑路?!斑@就像插秧,最理想的情況是,我們面對的是一塊肥沃的土地,藥物研發企業就是去插秧然后等著收獲。但是中國罕見病這塊土地事實上本身還要有很多的培育,所以作為‘農夫’我們必須要一起參與到市場的培育?!?/p>

    朱云祥也對澎湃新聞記者表示,現在政府對罕見病的政策正在一個推進的過程當中,這個推進對我們做藥企業來說肯定是一個利好?!翱傮w來說,罕見病領域有很多問題需要解決,難度也很大,但整體的生態系統還在建立之中?!?/p>

    中國醫藥創新促進會秘書長、中國罕見病聯盟副秘書長馮嵐在2021年中國罕見病大會上表示,構建罕見病藥物研發的生態系統,需要我們從頂層政策上去推動?!拔覀円惨恢痹诤粲跬苿雍币姴〉牧⒎?,無論從市場上、技術上,還是資金上,給予罕見病藥物的研發更多的支持,更多的未來,更多的希望,讓全社會能夠對罕見病的藥物研發看到光明,才會有更多的人去關注和投入到這個領域,讓更多的罕見病患者有希望,能夠早一天用得上他們的救命藥?!?/p>鐵板拉絲打磨機

    責任編輯:李躍群

    校對:欒夢

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